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秦岭教授团队相关研究成果发表在国际著名学术期刊《Nature Medicine》上

发布时间:2016-08-30

2016年8月29日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Medicine》杂志发表了秦岭教授团队和多名合作者共同发表的关于创新型含镁金属骨折固定促进成骨作用机制及骨折修复作用的原创研究文章。

可降解镁金属内固定物对治疗骨折有一定的疗效;然而,这一类内固定物在改善骨折愈合方面的潜在作用机制仍不甚明了。在此,香港中文大学秦岭教授团队和内地及国际合作者发现了含有超纯镁的髓内钉固定物植入到大鼠的股骨远端(非骨折模型)之后在周围皮质处产生了大量的新鲜骨情况。这一反应伴随着神经元降钙素基因相关多肽-a(CGRP)在股骨周围皮质和同侧背根神经节(DRG)两个部位的实质性增加。

他们观察到在该类模型中,采用手术切除骨膜、辣椒素注射去除感觉神经功能或是敲除CGRP受体的元件均可以从根本上削弱镁诱导的骨生成。然而,过度表达CGRP受体则明显强化镁诱导性的骨生成作用。体外实验,进一步发现细胞外镁离子的浓度增加会导致镁转运体1(MAGT1)-依赖体和短暂受体潜在阳离子通道,M亚族、成员7 (TRPM7)-依赖体的镁内流,以及细胞内三磷酸腺苷(ATP)增加。这些反应导致了DRG的末梢出现突触囊泡聚集现象。在分离的大鼠骨膜干细胞中,CGRP导致了CALCRL-和RAMP1-依赖性的CREB1和SP7(也称Osterix)的活化,因此强化了这些干细胞的成骨分化。更重要的是,研发了一种新型的载镁髓内钉并成功用于促进骨质疏松大鼠(卵巢切除术后)的股骨干骨折愈合。总而言之,从内固定物中释放出来的镁离子在促进CGRP为媒介的成骨分化方面发挥了显著的作用,解答了数十年来对镁基内固定物调节成骨机制的未解难题,提示镁离子在骨科领域具有潜在的治疗作用。

创伤、运动和年龄相关的肌肉骨骼损伤发病率在近年迅猛增加,加重了医疗和社会经济负担。临床常规应用的内固定物为永久性的坚硬金属(如不锈钢或金属钛制品),它们承担了正常作用于骨质的机械应力,即为人们所熟知的“应力屏障”,这一屏障减弱了进行负荷刺激之后的骨重塑,造成了渐进性的骨丢失,所以它也就一定程度上阻碍了骨折的愈合。生物降解性金属能够在骨折愈合期间逐渐被腐蚀,其所释放出的降解产物对骨愈合进程十分有益,而这正是临床所期盼的骨科植入体应用模式。另外,患者有望免受植入体摘除的手术及其相关的并发症(比如再次骨折和感染等)。

镁是维持骨骼健康的关键性基本元素,人体内60%的镁存储于骨基质内。镁缺失将导致骨质疏松,对骨质疏松患者补充镁十分有益。由于镁具有与自然骨骼相类似的生物力学特性,以及相比陶瓷生物材料更大的硬度,所以临床考虑将镁作为一种潜在的、生物可降解型骨科内固定物,用其对骨折处进行固定。然而,纯镁会在活体内迅速降解,无法对骨折愈合处提供长时间的力学支撑作用。秦岭教授和其它研究团队已经研发出了以金属镁做基质的合金或是大块金属玻璃(BMGs),这些材料已经表现出了在骨折愈合期间促进成骨的效应。这些合金或BMGs,由镁、钙、锌和锶等元素组成,具有良好的耐腐蚀性。该研究使用超纯镁材料来制备内固定材料并研究其在促进成骨方面所发挥的作用,以及其潜在的分子生物学机制。

在长骨管状骨中,骨膜是覆盖在骨皮质表面的一层结缔组织膜,其内包含了大量的骨膜干细胞(PDSCs),这些干细胞一直在骨的完整性、骨的塑形及重塑,尤其是在骨折的修复过程中发挥着重要作用。此外,骨膜内还密布着大量的感觉神经,据悉其释放的神经多肽也参与了骨的生成。其中,CGRP为最重要的骨合成代谢肽。有趣的是,研究团队先前所做的研究已经表明以镁合金或其BMGs植入物,在其被植入动物的股骨远端内之后增加了皮质骨的厚度,以周围皮质与骨膜的连接处的新骨形成尤为明显。所以,可推测镁离子可能从髓内植入物中释放到了骨膜内,而骨膜内的PDSCs和感觉神经极有可能在镁离子诱导的成骨过程中发挥了重要的作用。

秦岭教授团队的研究明确了CGRP参与的促骨折愈合机制在镁植入物的促成骨效应中的作用, 并研发了新型的Mg-IMN系统并证明其对骨折愈合有显著的促进作用,至少体现在它对常见的低能量骨质疏松性骨折是有效的。受益于日趋成熟的递质系统如对特定类型的细胞或组织的靶向技术,通过对特定的区域递送Mg2+或重组型的CGRP来增加骨量或促进骨折愈合。总之,这些新的发现有望进一步拓宽镁及其合金治疗或预防其它骨病或损伤,比如运动损伤或其它创伤所致的高能量骨折

原文:http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4162.html  



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